Sytogeneettinen sijainti: 10q22.3 Genomikoordinaatit (GRCh38): 10:77,975,149-78,029,515 (NCBI:ltä)
TEKSTI
Kuvaus
POLR3A on RNA-polymeraasi III:n suurin alayksikkö. RNA-polymeraasi III on DNA-ohjattu RNA-polymeraasi (EC 2.7.7.6), joka transkriptoi geenejä, jotka koodaavat ribosomaalista 5S-RNA:ta (180420), tRNA:ta, U6-pientä tuman RNA:ta (katso 180692), mitokondrioiden RNA:ta prosessoivaa RNA:ta (RMRP; 1517660) RNA (RPPH1; 608513), Y-RNA:t (katso 601821) ja 7SK RNA (RN7SK; 606515) (yhteenveto Sepehri ja Hernandez, 1997). Pol III voi toimia myös DNA-sensorina ja indusoida interferonien (IFN) ilmentymistä, kun sitä stimuloi AT-rikas DNA, jota on tietyissä viruksissa, mukaan lukien varicella zoster -virus (VZV) ja sytomegalovirus (CMV) (Ogunjimi et al. , 2017).
Kloonaus ja ilmentäminen
Sepehri ja Hernandez (1997) kloonasivat POLR3A:n PCR:llä käyttäen alukkeita, jotka perustuvat sekvensseihin, jotka ovat konservoituneet RNA-polymeraasi III:n suuriin alayksiköihin alemmissa organismeissa, minkä jälkeen seulottiin ihmisen NTera2D1-teratokarsinoomasolun cDNA-kirjasto ja 5-aluke-RACE HeLa-solujen kokonais-RNA:sta. nimeltään RPC155. Päätellyn 1 391 aminohapon proteiinin laskettu molekyylimassa on 154,7 kD. Se sisältää sinkkiä sitovan domeenin, helix-turn-helix-motiivin, magnesiumia sitovan kohdan ja 8 aluetta, jotka ovat säilyneet RNA-polymeraasin suurissa alayksiköissä. RPC155 jakaa 50 % ja 40 % aminohappo-identtisyyden S. cerevisiaen ja T. brucei RNA-polymeraasi III:n suurten alayksiköiden kanssa, tässä järjestyksessä, mutta sillä on vain 32 % identtisyys ihmisen RNA-polymeraasi II:n suuren alayksikön (POLR2A; 180660) kanssa.
Kartoitus
Hartz (2011) kartoitti POLR3A-geenin kromosomiin 10q22.3 perustuen POLR3A-sekvenssin (GenBank AF021351) rinnastukseen genomisen sekvenssin (GRCh37) kanssa.
Geenitoiminto
Sepehri ja Hernandez (1997) havaitsivat, että in vitro -transkriptoitu ja transloitu RPC115 osoitti merkittävää RNA-polymeraasi III -aktiivisuutta epäspesifisessä transkriptiomäärityksessä. RPC155:n poistaminen neutraloivilla vasta-aineilla esti transkriptiota RNA-polymeraasi III -promoottorista, mutta ei RNA-polymeraasi II -promoottorista. RNA-polymeraasi II, joka on vastuussa proteiinia koodaavasta mRNA-synteesistä, sitoo monia alueita, jotka eivät transkriptoidu aktiivisesti pysähtyneen polymeraasiaktiivisuuden, vaihtoehtoisten transkription aloituskohtien ja säädellyn vaihtoehtoisen silmukoinnin vuoksi. Kuitenkin sekvensoimalla transkriptit hiiren maksassa, Kutter et ai. (2011) osoittivat, että jokainen RNA-polymeraasi III:n sitoma tRNA-geeni ilmentyi. Sitä vastoin harvat RNA-transkriptit kohdistuivat ennustettuihin tRNA-lokuksiin, joita RNA-polymeraasi III ei sitonut. tRNA:iden erilainen ilmentyminen hiiren lihaksessa, kiveksessä ja maksassa määritettiin differentiaalisella RNA-polymeraasi III:n sitoutumisella.
Molekyyligenetiikka
Hypomyelinoiva leukodystrofia 7 oligodontialla tai ilman sitä ja/tai hypogonadotrooppista hypogonadismia Bernard et ai., kaventamalla ehdokassairauslokusta, mitä seuraa geenien suora sekvensointi jalostetussa 2,99 Mb:n välissä useissa perheissä, joilla on hypomyelinoiva leukodystrofia-7 tai ilman oligodontiaa ja/tai hypogonadotrooppista hypogonadismia (HLD7; 607694). (2011) tunnistivat 14 erilaista mutaatiota POLR3A-geenissä (katso esim. 614258.0001-614258.0005). Kaikki mutaatiot olivat homotsygoottisessa tai yhdiste heterotsygoottisessa tilassa, eikä yhdelläkään potilaalla ollut 2 katkaisevaa mutaatiota. Potilaita oli 19 12 perheestä, mukaan lukien Atrouni et al. (2003), Timmons et ai. (2006) ja Bernard et ai. (2010). Mutaatiot levisivät kaikkialle geeniin, eikä ilmeisiä genotyyppi/fenotyyppikorrelaatioita ollut. Immunoblot-analyysi osoitti alentuneita POLR3A-proteiinin tasoja neljän sairastuneen yksilön fibroblasteissa ja alentuneita tasoja toisen potilaan aivokuoressa ja aivojen valkoisessa aineessa, mikä viittaa siihen, että proteiinin toiminnan menetys on vastuussa häiriöstä. Bernard et ai. (2011) olettivat, että POLR3A-mutaatiot johtavat RNA-polymeraasi III:n ja sen kohteiden säätelyhäiriöihin, mikä johtaa tiettyjen tRNA:iden ilmentymisen vähenemiseen kehityksen aikana ja proteiinisynteesin heikkenemiseen. Saitsu et ai. (2011) raportoi 17-vuotiaasta japanilaisesta pojasta, jolla oli HLD7 ilman oligodontiaa tai hypogonadismia, jonka aiheuttivat POLR3A-geenin heterotsygoottiset yhdistemutaatiot (614258.0006 ja 614258.0007). Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä Naislapsella, jolla on Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä (WDRTS; 264090), Jay et ai. (2016) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden silmukointikohdan (614258.0002) ja nonsense-mutaation (R873X; 614258.0008) suhteen POLR3A-geenissä. Mutaatiot erottuivat perheen taudista, eikä niitä löydetty kontrolleista tai julkisista varianttitietokannoista. Paolacci et ai. (2018) tutki 15 potilasta 12 WDRTS-perheestä ja tunnisti heterotsygoottisia yhdisteitä sisältäviä POLR3A-variantteja sairastuneilla yksilöillä kahdeksasta perheestä (katso esim. 614258.0002, 614258.0004 ja 614258.0009-614258.0009-6141658). Monoalleelisia variantteja havaittiin neljällä jäljellä olevalla potilaalla, mutta geneettisen materiaalin puute esti lisäanalyysit. 7 riippumattomassa potilaassa, joilla oli WDRTS, Wambach et ai. (2018) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden POLR3A-geenin mutaatioille (katso esim. 614258.0004, 614258.0010, 614258.0014, 614258.0015, 614258.0017, 8.1). Somaattinen mutaatio Sklerodermassa (181750) potilaat tuottavat vasta-aineita rajoitetulle autoantigeeniryhmälle, mukaan lukien RPC1, jota POLR3A-geeni koodaa. Koska potilailla, joilla on skleroderma ja RPC1-vasta-aineita, on lisääntynyt syöpäriski, Joseph et ai. (2014) olettivat, että tämän autoimmuunisairauden "vieraat" antigeenit koodaavat somaattisesti mutatoidut geenit potilaiden alkavissa syövissä. Tutkiessaan sklerodermapotilaiden syöpiä Joseph et ai. (2014) havaitsivat geneettisiä muutoksia POLR3A-lokuksessa 6:lla 8 potilaasta, joilla oli vasta-aineita RPC1:tä vastaan, mutta ei 8 potilaalla, joilla ei ollut RPC1:n vasta-aineita. Perifeerisen veren lymfosyyttien ja seerumin analyysit viittasivat siihen, että POLR3A-mutaatiot laukaisivat soluimmuniteetin ja ristireaktiivisia humoraalisia immuunivasteita. Joseph et ai. (2014) totesi, että nämä tulokset tarjosivat tietoa skleroderman patogeneesistä ja tukivat ajatusta, että hankittu immuniteetti auttaa hallitsemaan luonnossa esiintyviä syöpiä. Alttius vakavalle vesirokkoinfektiolle 5-vuotiaalla belgialaispojalla (P2), jolla on vaikea varicella zoster -virus (VZV) -infektio, joka ilmenee pikkuaivotulehduksena, johon liittyy ataksia ja nystagmus, Ogunjimi et al. (2017) tunnistivat heterotsygoottisen missense-variantin (M307V) POLR3A-geenistä. Kahdella muulla toisella lapsella, joilla oli vaikea VZV, jotka ilmenivät keuhkotulehduksina (P3) ja enkefaliittina (P4), havaittiin kantavan heterotsygoottisia missense-variantteja sekä POLR3A- että POLR3C (617454) -geeneissä, mikä on yhdenmukainen digeenisen perinnön kanssa. P3 kantoi heterotsygoottista Q707R-varianttia POLR3A-geenissä ja R438G-varianttia POLR3C-geenissä, ja P4 kantoi R437Q-varianttia POLR3A-geenissä ja R84Q-varianttia POLR3C-geenissä. Segregaatiotutkimukset olivat yhdenmukaisia epätäydellisen penetraation kanssa. Potilaan ääreisveren solut osoittivat vaihtelevasti heikentynyttä interferonin tuotantoa, kun ne altistettiin AT-rikkaalle DNA:lle tai VZV:lle, sekä vaihtelevasti heikentynyttä VZV-viruksen replikaation kontrollia. Kirjoittajat ehdottivat, että variantit voivat johtaa toiminnallisiin puutteisiin Pol III DNA:n tunnistusjärjestelmässä ja heikentyneeseen kykyyn muuntaa AT-rikas DNA immunostimulatoriseksi RNA:n patogeeniin liittyväksi molekyylikuvioksi (PAMP). Potilaat kuuluivat 21 lapsen kohorttiin, joilla oli vaikea VZV-infektio ja joille tehtiin koko eksomin sekvensointi; variantit varmistettiin Sanger-sekvensoinnilla.
ALLEELISET VARIANTIT 20 valittua esimerkkiä):
.0001 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, OLIGODONTIALLA JA/TAI HYPOGONADOTROOPPILLA HYPOGONADISMILLA TAI ILMAN
POLR3A, GLY672GLU
SNP: rs267608670, gnomAD: rs267608670, ClinVar: RCV000024139
Bernard et al. (2011) tunnistivat homotsygoottisen 2015G-A-siirtymän POLR3A-geenissä, mikä johti gly672-glu (G672E) -substituutioon. Mutaatiota ei löydetty yli 250 kontrollikromosomista. Perheet ovat alun perin raportoineet Bernard et al. (2010), jolla on häiriö nimeltä "tremor-ataksia ja sentraalinen hypomyelinaatio (TACH). Kaikilla oli lievä kognitiivinen regressio, ylemmät motoriset neuronit, vapina ja pikkuaivomerkit. Kahdella oli myös hypodontia, kahdella muulla myös hypogonadotrooppinen hypogonadismi, ja viidennellä ei ollut kumpaakaan näistä lisäominaisuuksista.
.0002 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, OLIGODONTIA
WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH-SYNDROME, MUKANA
POLR3A, IVS14, G-A, +18 ({dbSNP rs267608677})
SNP: rs267608677, gnomAD: rs267608677, ClinVar: RCV000024140, RCV000224081, RCV000754389
Syyrialaisen sukulaisperheen (perhe X) sairastuneilla jäsenillä, joilla on hypomyelinoiva leukodystrofia-7 (HLD7; 607694), jonka alun perin raportoivat Atrouni et al. (2003), Bernard et ai. (2011) tunnistivat homotsygoottisuuden c.2003+18G-A-siirtymälle (c.2003+18G-A, NM_007055.3) POLR3A-geenin intronissa 14, mikä johti 19 nukleotidin retentioon intronista 14, lisättynä 6 aminohappoa proteiiniin ja ennenaikainen lopetuskodoni asemassa 650 (kirjoittajat kutsuvat sitä nimellä Tyr637CysfsTer650). Mutaatiota ei löydetty yli 250 kontrollikromosomista. Kaikilla oli kognitiivinen regressio, ylemmät motoriset neuronit, pikkuaivomerkit ja hypodontia, mutta yhdelläkään ei ollut hypogonadotrooppista hypogonadismia. Naislapsella, joka kuoli 7 kuukauden iässä Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymään (WDRTS; 264090), Jay et ai. (2016) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden c.1909+18G-A-mutaatiolle POLR3A-geenin intronissa 14, jonka ennustettiin luovan kryptisen luovutuskohdan, ja c.2617C-T-siirtymän eksonissa 20, mikä johti arg873:een -to-ter (R873X; 614258.0008) substituutio. Hänen terveytensä vanhemmat olivat kumpikin heterotsygoottisia yhdelle mutaatiolle. Kirjoittajat totesivat, että liitoskohdan mutaatiota ei löytynyt Exome Variant Server - tai dbSNP-tietokannoista, eikä järjetöntä mutaatiota raportoitu ExAC-tietokannassa. Tytössä, joka kuoli 10-vuotiaana WDRTS:ään (WRS001), jonka alun perin raportoivat Paolacci et al. (2017), Paolacci et ai. (2018) tunnisti yhdisteen heterotsygoottisuuden c.1909+18G-A-mutaatiolle (c.1909+18G-A, chr10.79769277, GRCh37) POLR3A:ssa ja c.3206G-A-siirtymälle, mikä johti arg1069:stä gln:ään (R1069Q; 614258.0009) substituutio erittäin konservoituneella tähteellä. Missense-variantti oli läsnä erittäin alhaisella taajuudella (0,002 %) gnomAD-tietokannassa, kun taas silmukointimutaatiota ei löytynyt gnomAD: sta.
.0003 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, OLIGODONTIA JA HYPOGONADOTROOPPINEN HYPOGONADISMI
LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, OLIGODONTIA, MUKANA
POLR3A, MET852VAL
SNP: rs267608671, gnomAD: rs267608671, ClinVar: RCV000024141, RCV000198773, RCV000413750
4 potilaalla kahdesta eri sukulaisesta perheestä (perheet V ja VIII), joilla oli hypomyelinoiva leukodystrofia, johon liittyy hypodontia ja hypogonadotrooppinen hypogonadismi (HLD7; 607694), jonka alun perin raportoivat Timmons et al. (2006), Bernard et ai. (2011) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden kahdelle POLR3A-geenin mutaatiolle: c.2554A-G-siirtymä (c.2554A-G, NM_007055.3), joka johtaa met852-val- (M852V) -substituutioon ja G-to-substituutioon. -Siirtymä intronissa 19 (c.2617-1G-A; 614258.0004), jonka ennustetaan poistavan akseptorikohdan, johtavan eksonissa 20 sijaitsevan kryptisen akseptorikohdan käyttöön ja aiheuttavan ennenaikaisen lopetuskodonin asemassa 878 (viitattu). tekijöille nimellä Arg873AlafsTer878). Kaikilla oli kognitiivinen regressio, epänormaalit silmien liikkeet, ylemmät motoriset neuronit, pikkuaivomerkit, hypodontia ja hypogonadotrooppinen hypogonadismi. Bernard et ai. (2011) havaitsivat myös, että potilas (yksilö 18 perheestä XI), jolla oli leukodystrofia ja oligodontia, oli yhdiste heterotsygoottinen M852V:lle ja 418C-T-siirtymälle POLR3A-geenissä, mikä johti arg140-ter-substituutioon (R140X; 6140258.00). Yhtään mutaatiota ei löydetty yli 250 kontrollikromosomista.
.0004 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, OLIGODONTIA JA HYPOGONADOTROOPPINEN HYPOGONADISMI
WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH-SYNDROME, MUKANA
POLR3A, IVS19AS, G-A, -1 ({dbSNP rs181087667})
SNP: rs181087667, gnomAD: rs181087667, ClinVar: RCV000024142, RCV000384524, RCV000754391, RCV002513221
Keskustelua varten POLR3A-geenin silmukointikohdan mutaatiosta (c.2617-1G-A, NM_007055.3), jonka ennustetaan johtavan kryptisen akseptorikohdan käyttöön ja ennenaikaiseen lopettamiseen (Arg873AlafsTer878), joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa potilaat, joilla on hypomyelinoiva leukodystrofia ja hypodontia ja hypogonadotrooppinen hypogonadismi (HLD7; 607964), Bernard et ai. (2011), katso 614258.0003. Keskustelua varten c.2617-1G-A silmukointikohdan mutaatiosta (c.2617-1G-A, chr10.79753126) POLR3A-geenissä, joka löydettiin myös heterotsygoottisessa yhdistelmätilassa 21-vuotiaalta naiselta (WRS005). ) Wiedemann-Rautenstrauch-oireyhtymän (WDRTS; 264090) kanssa, Paolacci et ai. (2018), katso 614258.0010. Keskustelua varten c.2617-1G-A silmukointikohdan mutaatiosta (c.2617-1G-A, NM_007055.3) POLR3A:ssa, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisuudesta 21-vuotiaalla naisella (kohde 6), jolla on WDRTS Wambach et ai. (2018), katso 614258.0010.
.0005 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, OLIGODONTIA
POLR3A, ARG140TER
SNP: rs267608678, ClinVar: RCV000024143, RCV001268853
Keskustelua varten arg140-to-ter (R140X) -mutaatiosta POLR3A-geenissä, joka johtuu c.418C-T-siirtymästä (c.418C-T, NM_007055.3), joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa potilaalla, jolla on leukodystrofia. ja oligodontia (HLD7; 607964), Bernard et ai. (2011), katso 614258.0003.
.0006 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, ILMAN OLIGODONTIAA TAI HYPOGONADOTROOPPISTA HYPOGONADISMIA
POLR3A, ILE897ASN
SNP: rs267608681, ClinVar: RCV000024144
17-vuotiaalla japanilaisella pojalla (henkilö 4), jolla oli hypomyelinoiva leukodystrofia-7 (HLD7; 607694), Saitsu et al. (2011) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden kahdelle mutaatiolle POLR3A-geenissä: isän kautta peritty c.2690T-A-transversio (c.2690T-A, NM_007055.3) eksonissa 20, mikä johtaa ile897-asn-substituutioon (I897N) ja äidin kautta periytyvä c.3013C-T-siirtymä eksonissa 23, mikä johtaa arg1005-cys-substituutioon (R1005C; 614258.0007). Rakennemallinnus käyttäen homologista hiivan pol II -alayksikköä ehdotti, että mutaatiot häiritsisivät alayksiköiden vuorovaikutusta, mikä johtaisi pol III -toiminnan menettämiseen. Kumpaakaan mutaatiota ei löydetty 540 japanilaisesta kontrollikromosomista. Potilas kehittyi normaalisti 4-vuotiaaksi asti, jolloin havaittiin lievää vapinaa. Myöhemmin hän kehitti pikkuaivojen merkkejä, mukaan lukien ekspressiivinen ataksinen puhe, aikomusvapina, huono sormi-nenätesti, dysdiadochokinesis, dysmetria ja laajapohjainen ataksinen kävely. Hänellä oli myös älyllinen vamma, jonka älykkyysosamäärä oli 57. Muita ominaisuuksia olivat vakava likinäköisyys ja yksipuolinen sensorineuraalinen kuurous. Motorinen heikkeneminen oli progressiivista, ja hän joutui pyörätuoliin noin 14-vuotiaana. Aivojen MRI osoitti hypoplastisen corpus callosumin, pikkuaivojen surkastumisen ja valkoisen aineen vaurioita tyviganglioissa. Hänellä ei ollut hypodontiaa tai hypogonadismia.
.0007 LEUKODYSTROFIA, HYPOMYELINAATIO, 7, ILMAN OLIGODONTIAA TAI HYPOGONADOTROOPPISTA HYPOGONADISMIA
POLR3A, ARG1005CYS
SNP: rs267608682, gnomAD: rs267608682, ClinVar: RCV000024145, RCV001824118, RCV001852565
Keskustelua varten arg1005-cys (R1005C) -mutaatiosta POLR3A-geenissä, joka johtuu c.3013C-T-siirtymästä (c.3013C-T, NM_007055.3), joka havaittiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa potilaalla, jolla on hypomyelinisoituva leukodystrofia-7 (HLD7; 607694), Saitsu et ai. (2011), katso 614258.0006.
.0008 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIT
POLR3A, ARG873TER
SNP: rs148932047, gnomAD: rs148932047, ClinVar: RCV000224488, RCV000755662, RCV002516224
Keskustelua varten c.2617C-T-siirtymästä POLR3A-geenin eksonissa 20, mikä johtaa arg873-to-ter (R873X) -substituutioon, joka löydettiin heterotsygoottisessa tilassa naispuolisella lapsella, jolla on Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä (WDRTS; 264090), Jay et ai. (2016), katso 614258.0002.
.0009 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, ARG1069GLN ({dbSNP rs778985686})
SNP: rs778985686, gnomAD: rs778985686, ClinVar: RCV000754380, RCV001815367
Keskustelua varten c.3206G-A-siirtymästä (c.3206G-A, chr10.79744964, GRCh37) POLR3A-geenissä, joka johtaa arg1069-gln- (R1069Q) -substituutioon, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa. potilas, jolla on Wiedemann-Rautenstrauch-oireyhtymä (WDRTS; 264090), Paolacci et ai. (2018), katso 614258.0002.
.0010 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, IVS14, G-A, +22 ({dbSNP rs191875469}) JA IVS25, T-C, -11
SNP: rs1564613755, rs191875469, gnomAD: rs191875469, ClinVar: RCV000514925, RCV000754381, RCV000754390, RCV000754390, RCV000754390, RCV000754390, RCV00075 RC80401,98V4040 723, RCV001814996, RCV002448556, RCV002506245, RCV002528232
Paolacci et al. (2018) tunnisti yhdisteen heterotsygoottisuuden kahdelle introniselle variantille, c.1909+22G-A (n.1909+22G-A, chr10.79769273, GRCh37) ja c.3337-11T-C (n.3337-11T-C, chr10.79743781, GRCh37), POLR3A-geenin yhdellä alleelilla ja toinen mutaatio POLR3A:ssa toisessa alleelissa. Potilaat käsittivät 1 (WRS002) kahdesta sisaruksesta, jotka alun perin kuvasivat Rautenstrauch et ai. (1977) (potilas 'GM'), 27-vuotias palestiinalainen mies ja hänen 2 sisaruksensa (WRS004), jotka ovat raportoineet Akawi et al. (2013), 21-vuotias nainen (WRS005), jonka Paolacci et al. (2017) ja saksalainen potilas (WRS003). Potilaiden WRS002 ja WRS004 RNA:n analyysi osoitti, että c.1909+22G-A-variantilla oli lievä vaikutus eksonin 14 silmukointiin, mikä aiheutti kyseisen eksonin ohituksen ja kehyssiirtymän, joka johti ennenaikaiseen lopetuskodoniin (Pro591MetfsTer9), kun taas c. 3337-11T-C-variantti aiheutti eksonin 26 ohituksen, mikä johti kehyksen sisäiseen deleetioon (I1113_E1143del). Potilaalla WRS002 toinen mutaatio oli toinen silmukointikohdan mutaatio (c.1048+5G-T; 614258.0011) POLR3A-geenin intronissa 7, mikä aiheutti 177 bp:n intronisekvenssin insertion, jonka ennustetaan johtavan kehyssiirtymään ja ennenaikaiseen lopetuskodoniin ( Arg353ProfsTer24). Variantti oli läsnä erittäin alhaisella taajuudella (0,0004 %) gnomAD-tietokannassa. Saksalaisessa potilaassa (WRS003) toinen mutaatio oli c.2474C-G-transversio POLR3A-geenissä, mikä johti ser825-to-ter (S825X; 614258.0012) substituutioon, jota ei löytynyt gnomAD-tietokannasta. Kolmessa palestiinalaisessa sisaruksessa (WRS004) toinen mutaatio oli c.1800C-T-siirtymä (614258.0013) POLR3A-geenin eksonissa 14, synonyymi muutos, joka aiheutti eksonin 14 ohituksen kehyssiirtymällä, joka johti ennenaikaiseen lopetuskodoniin (614258.0013). Pro591MetfsTer9); tätä varianttia ei löytynyt gnomAD-tietokannasta. cDNA-analyysi osoitti c.1800C-T- ja c.1909+22G-A-mutaatioiden yhdessä voimakkaan additiivisen vaikutuksen silmukoitumiseen, ja eksonin 14 ohittaminen lisääntyi verrattuna pelkkään c.1909+22G-A:han. Potilaalla WRS005 toinen mutaatio oli toinen silmukointikohdan mutaatio (c.2617-1G-A; 614258.0004), jota esiintyi hyvin harvoin (0,002 %) gnomAD-tietokannassa. Paolacci et ai. (2018) totesi, että palestiinalaissisarusten näennäisesti terve isä oli homotsygoottinen mutanttialleelille, joka kantoi muunnoksia c.1909+22G-A ja c.3337-11T-C, mikä osoittaa, että tämä alleeli ei aiheuta fenotyyppiä homotsygoottisessa tilassa; kirjoittajat ehdottivat, että spesifinen mutaatiosignatuuri, jonka osoittaa heterotsygoottisten yhdisteiden yhdistelmä POLR3A:ssa, on välttämätön WDRTS:n aiheuttamiseksi. Lisäksi kirjoittajat totesivat, että mutaatio c.1909+22G-A edustaa suhteellisen yleistä varianttia, joka esiintyy pienellä alleelitiheydellä 0,1 % gnomAD-tietokannassa, ja huomauttivat, että se oli aiemmin raportoitu ilman c:n läsnäoloa. .3337-11T-C-variantti samalla alleelilla potilailla, joilla on leukodystrofia. 20-vuotiaalla naisella (kohde 2), jolla on WDRTS ja jota Garg et al. (2015) (potilas NLD 1300.4) ja sukua ulkopuolinen 21-vuotias nainen (kohde 6), jolla on WDRTS, Wambach et al. (2018) raportoivat yhdisteen heterotsygoottisuudesta c.3337-11T-C-mutaation (c.3337-11T-C, NM_007055.3) ja toisen POLR3A-mutaation suhteen: kohteella 6 toinen mutaatio oli silmukointikohdan mutaatio (n. 2617-1G-A; 614258.0004), ja kohteessa 2 se oli c.2005C-T-siirtymä, mikä johti arg669-to-ter (R669X; 614258.0017) substituutioon. Kohteen 2 RNA:n analyysi osoitti, että c.3337-11T-C-mutaatio aiheutti eksonin 26 ohituksen; kuitenkin, toisin kuin Paolacci et al. (2018), Wambach et ai. (2018) havaitsivat, että c.1909+22G-A-variantti (c.1909+22G-A, NM_007055.3) ei johtanut eksonien ohitukseen.
.0011 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, IVS7, G-T, +5 ({dbSNP rs890755853})
SNP: rs890755853, gnomAD: rs890755853, ClinVar: RCV000754382
Keskustelua varten silmukointimutaatiosta (c.1048+5G-T, chr10.79781613, GRCh37) POLR3A-geenin intronissa 7, joka aiheuttaa 177 bp:n intronisekvenssin insertion, jonka ennustetaan johtavan kehyssiirtymään ja ennenaikaiseen lopetuskodoniin (ArgT3234Profs) , jonka Paolacci et ai. havaitsivat yhdistetyssä heterotsygoottisessa tilassa naispotilaalla (WRS002), jolla oli Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä (WDRTS; 264090). (2018), katso 614258.0010.
.0012 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, SER825TER
SNP: rs1564617848, ClinVar: RCV000754383
Keskustelua varten c.2474C-G-transversiosta (c.2474C-G, chr10.79760738, GRCh37) POLR3A-geenissä, mikä johtaa ser825-to-ter (S825X) -substituutioon, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa Saksalainen potilas (WRS003), jolla on Wiedemann-Rautenstrauch-oireyhtymä (WDRTS; 264090), Paolacci et ai. (2018), katso 614258.0010.
.0013 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, 1800C-T
SNP: rs1564620047, ClinVar: RCV000754384
Keskustelua varten c.1800C-T-siirtymisestä (c.1800C-T, chr10.79769404, GRCh37) POLR3A-geenin eksonissa 14, mikä johtaa synonyymiin muutokseen (I600I), mutta sen on osoitettu muuttavan silmukointia ja aiheuttavan eksonin 14 ohittamista kehyssiirtymä, joka johtaa ennenaikaiseen lopetuskodoniin (Pro591MetfsTer9), joka löydettiin yhdistetyssä heterotsygoottisessa tilassa kolmelta palestiinalaissisarukselta (WRS004), joilla oli Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä (WDRTS; 264090), Paolacci et ai. (2018), katso 614258.0010.
.0014 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, TER18C-T
SNP: rs1248039821, gnomAD: rs1248039821, ClinVar: RCV000754386
Kahdessa riippumattomassa potilaassa (WRS008 ja WRS009) Kolumbiasta, joilla oli Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä (WDRTS; 264090), Paolacci et ai. (2018) tunnistivat c.Ter18C-T-siirtymän (c.Ter18C-T, chr10.79737218, GRCh37) POLR3A-geenissä yhdisteen heterotsygoottisuudessa kahdella eri mutaatiolla. Potilas WRS008, miespuolinen vauva, jonka ovat raportoineet Morales et ai. (2009) potilaana WRS2 ja joka kuoli 1 elinpäivänä, hänellä oli lisäksi c.4003G-A-siirtymä, mikä johti gly1335-arg-substituutioon (G1335R; 614258.0016) erittäin konservoituneessa tähteessä. Potilaalla WRS009, 22-vuotiaalla miehellä, jonka raportoivat Arboleda ja Arboleda (2005), oli lisäksi c.3G-T-transversio (614258.0015), jonka vaikutuksen proteiiniin kuvasivat Paolacci et ai. (2018) M1?. Kaikki kolme varianttia olivat läsnä erittäin alhaisella taajuudella (0,0004 %) gnomAD-tietokannassa. 5-vuotiaalla pojalla (kohde 7), jolla oli WDRTS, Wambach et al. (2018) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden samoilla kahdella mutaatiolla, jotka Paolacci et al. tunnistivat 22-vuotiaalla kolumbialaisella miehellä, jolla oli WDRTS. (2018). Wambach et ai. (2018) kuvaili aloituskodonimutaation vaikutusta proteiiniin M1X:ksi.
.0015 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, MET1ILE
SNP: rs1168641193, gnomAD: rs1168641193, ClinVar: RCV000754387
Keskustelua varten c.3G-T-transversiosta (c.3G-T, NM_007055.3) POLR3A-geenissä, mikä johtaa Met1-to-? (M1a) -substituutio, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa potilailla, joilla oli Wiedemann-Rautenstrauch-oireyhtymä (WDRTS; 264090), Paolacci et ai. (2018) ja Wambach et ai. (2018), katso 614258.0014. 11 kuukauden ikäisellä tytöllä, jolla on WDRTS (potilas 11), Lessel et al. (2018) tunnistivat heterotsygoottisuuden c.3G-T (M1I) -mutaation suhteen. Vaikka toista mutaatiota ei havaittu, kirjoittajat ehdottivat, että se voisi olla syvästi introni, kopionumerovariantti, tasapainoinen translokaatio tai mahdollisesti sisältää POLR3A:n säätelyalue.
.0016 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, GLY1335ARG ({dbSNP rs768222183})
SNP: rs768222183, gnomAD: rs768222183, ClinVar: RCV000754392
Keskustelua varten c.4003G-A-siirtymästä (c.4003G-A, chr10.79739920, GRCh37) POLR3A-geenissä, mikä johtaa gly1335-arg- (G1335R) -substituutioon, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa miespuolinen lapsi (WRS008), jolla on Wiedemann-Rautenstrauch-oireyhtymä (WDRTS; 264090), Paolacci et ai. (2018), katso 614258.0014.
.0017 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, ARG669TER
SNP: rs774007232, gnomAD: rs774007232, ClinVar: RCV000755668, RCV000760689, RCV001542770
Keskustelua varten c.2005C-T-siirtymisestä (c.2005C-T, NM007055.3) POLR3A-geenissä, joka johtaa arg669-to-ter (R669X) -substituutioon, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa 20- vuoden ikäinen nainen (kohde 2), jolla on Wiedemann-Rautenstrauch-oireyhtymä (WDRTS; 264090), Wambach et ai. (2018), katso 614258.0010.
.0018 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, IVS25, T-A, -5 ({dbSNP rs368905417})
SNP: rs368905417, gnomAD: rs368905417, ClinVar: RCV000498819, RCV000755669, RCV001291254
Neljässä eri lapsessa (kohteet 1, 3, 4 ja 5), joilla oli Wiedemann-Rautenstrauchin oireyhtymä (WDRTS; 264090), mukaan lukien 13-vuotias tyttö (kohde 3), joita Garg et al. (2015) potilaana NLD 2200.4, Wambach et al. (2018) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden c.3337-5T-A-transversiolle (c.3337-5T-A, NM007055.3) POLR3A-geenin intronissa 25 ja toisessa silmukointikohdassa tai katkaisevassa mutaatiossa POLR3A:ssa. C.3337-5T-A-variantti oli läsnä vain 1 heterotsygoottisessa yksilössä gnomAD:ssa (pieni alleelitaajuus, 0,000004), ja kohteen 1 RNA:n analyysi osoitti, että mutaatio aiheuttaa eksonin 26 (Ile1113_Glu1143del) hyppäämisen kehyksessä. 10-vuotiaalla pojalla (potilas 1) ja riippumattomalla 12,75-vuotiaalla tytöllä (potilas 4), joilla oli WDRTS, Lessel et al. (2018) tunnistivat yhdisteen heterotsygoottisuuden c.3337-5T-A-silmukointikohdan mutaatiolle ja toiselle mutaatiolle POLR3A-geenissä: pojalla toinen mutaatio oli c.3337-1G-A-variantti (614258.0019) intronissa 25, ennustettiin poistavan silmukoinnin vastaanottajakohdan, kun taas tytöllä se oli c.760C-T-siirtymä, mikä johti arg254-ter (R254X; 614258.0020) substituutioon. Kaikki 3 varianttia olivat erittäin harvinaisia dbSNP-, 1000 Genomes-, ExAC- ja gnomAD-tietokannoissa, ja ne olivat vain heterotsygoottisessa tilassa näissä tietokannoissa.
.0019 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, IVS25, G-A, -1
SNP: rs1041175828, ClinVar: RCV000755670, RCV001291255, RCV001784365
Keskustelua varten c.3337-1G-A-siirtymästä POLR3A-geenin intronissa 25, jonka ennustettiin poistavan silmukoinnin vastaanottajakohdan, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisuudesta 10-vuotiaalla pojalla (potilas 1) Wiedemann-Rautenstrauchilla syndrooma (WDRTS; 264090), Lessel et ai. (2018), katso 614258.0018.
.0020 WIEDEMANN-RAUTENSTRAUCH SYNDROMIA
POLR3A, ARG254TER
SNP: rs141659018, gnomAD: rs141659018, ClinVar: RCV000755671, RCV000994469, RCV001291256, RCV002507319, RCV002533777
Keskustelua varten c.760C-T-siirtymisestä POLR3A-geenissä, joka johtaa arg254-to-ter (R254X) -substituutioon, joka löydettiin yhdisteen heterotsygoottisuudesta 12,75-vuotiaalla tytöllä (potilas 4) Wiedemann-Rautenstrauchilla. syndrooma (WDRTS; 264090), Lessel et ai. (2018), katso 614258.0018.